Kyselina valproová

Kyselina valproová je přirozeně se nevyskytující karboxylová kyselina. Poprvé byl syntetizován v roce 1881 a používá se jako antiepileptikum. Nesmí se používat u těhotných a kojících žen.

Co je kyselina valproová?

Kyselina valproová je nepřirozeně se vyskytující karboxylová kyselina. Karboxylové kyseliny jsou organické sloučeniny, které mají jednu nebo více karboxylových skupin (-COOH). Kyselina valproová a její soli (tzv. Valproáty) se používají jako antiepileptika (antikonvulziva). Chemický vzorec kyseliny valproové je C8H16O2, jeho molární hmotnost je 144,21 g · mol-1.

Kyselina valproová byla poprvé syntetizována v roce 1881. Nejprve se používalo jako rozpouštědlo pro ve vodě nerozpustné látky. Syntéza kyseliny valproové se provádí pomocí výchozích látek ethylkyanoacetátu a dvou ekvivalentů 1-brompropanu. Když se přidá ethoxid sodný, tyto látky reagují přes anion enolové formy karbonylové sloučeniny za vzniku esteru a, a-dipropylcyanooctové kyseliny. Esterové štěpení a dekarboxylace pak probíhají v základním prostředí.

Tyto procesy produkují dipropylacetonitril, který může být přeměněn na kyselinu valproovou reakcí s vodou (hydrolýza). Syntéza esteru malonové kyseliny je alternativou k syntéze kyseliny valproové popsané výše.

Farmakologický účinek

Při léčbě epilepsie se používají valproáty, soli kyseliny valproové, které se v žaludku přeměňují na kyselinu valproovou. Aplikace může probíhat orálně nebo intravenózně.

Kyselina valproová se vstřebává velmi rychle a existuje také vazba na plazmatické proteiny přes 90%. Kyselina valproová je metabolizována v játrech; méně než 3% účinné látky se vylučuje nezměněné močí. Plazmatický poločas kyseliny valproové je 14 hodin. Je však třeba poznamenat, že se může snižovat v kombinaci s jinými epileptiky.

Účinek kyseliny valproové je způsoben schopností uzavřít iontové kanály v centrálním nervovém systému.Uzavřením iontových kanálů se ionty již nemohou dostat do buněk a nemohou tam aktivovat žádný akční potenciál. Tímto účinkem kyseliny valproové jsou ovlivněny jak sodíkové, tak vápenaté iontové kanály. Tyto dva iontové kanály jsou zodpovědné za zvýšený výskyt akčních potenciálů v epilepsii.

Kyselina valproová také zvyšuje účinek neurotransmiteru GABA tím, že inhibuje rozklad GABA a současně stimuluje syntézu GABA. Neurotransmiter GABA vede ke zvýšenému přílivu chloridových iontů do buňky, což vede ke snížené excitabilitě buňky.

Kyselina valproová kromě toho zasahuje do epigenetického systému acetylací, která může měnit buňky a aktivitu jednotlivých genů. Kyselina valproová inhibuje enzym histon deacetylázu a uvolňuje tak hustotu balení DNA. Kyselina valproová moduluje genovou aktivitu prostřednictvím stupně acetylace histonů. Tento mechanismus vede k malformacím u embryí, a proto se kyselina valproová nesmí používat u těhotných žen.

Kromě toho však kyselina valproová z ní také činí možnou účinnou látku v terapii rakoviny, protože regulace genové exprese je nezbytným aspektem tumorigeneze. Modulací genové aktivity je kyselina valproová schopna buď umožnit normální genovou aktivitu odstraněním genových blokád nebo vyvolat buněčnou smrt. Tento účinek kyseliny valproové se v současné době dále zkoumá.

Lékařská aplikace a použití

Kyselina valproová se používá jako antiepileptikum. Je indikován pro generalizované formy epilepsie, pro probuzení grand mal epilepsie a adolescentní myoklonické epilepsie, pro bipolární poruchu, pro psychózy schizofrenického typu, pro závislosti, pro terapii refrakterní depresi, pro profylaxi migrény a pro profylaxi klastrových bolestí hlavy . Kyselina valproová není schválena pro poslední dvě oblasti aplikace, i když je účinná.

Kyselinu valproovou lze použít u malých dětí, pouze pokud nelze použít jiná antiepileptika. Není dostatek důkazů o přínosech pro dlouhodobou fázovou profylaxi u bipolární poruchy, proto není pro tuto indikaci žádný souhlas.

Rizika a vedlejší účinky

Kyselina valproová se nesmí používat u těhotných žen, protože to vede k deformacím embrya. Existují rovněž důkazy, že užívání kyseliny valproové během těhotenství vede k poškození kognitivních funkcí u dětí. Obzvláště se zde vyskytují problémy s verbálními schopnostmi a pamětí. Děti navíc často trpí poruchami od spektra autismu po skutečný autismus. Kyselina valproová by se také neměla používat během kojení.

Během léčby kyselinou valproovou se mohou objevit různé vedlejší účinky. Mezi ně často patří svědění a vyrážky, bolest hlavy, závratě, nestabilní pohyb a poruchy zraku, ztráta chuti k jídlu nebo zvýšení chuti k jídlu, ztráta nebo zvýšení hmotnosti, ospalost, třes (třes), nystagmus (nekontrolovaný, rytmický pohyb orgánu; obvykle oči), dočasný Ztráta vlasů, těžké a někdy fatální poškození jater, ztráta sluchu, parestézie a poruchy citlivosti, poruchy pohybu podobné Parkinsonově chorobě, jakož i změny krevního obrazu a poruchy srážení krve.

Koncentrace amonia v krvi se často zvyšuje. Občas se vyskytují poruchy chování, krvácení, gastrointestinální potíže, pleurální výpotek, zažívací potíže, zvýšené slinění, zvýšená koncentrace inzulínu v krvi, otoky, bludy, menstruační poruchy, dočasné poškození mozku, kóma, zánět krevních cév a kožní vyrážky.

Tinnitus, myelodysplastický syndrom, nedostatečně aktivní štítná žláza, chronická encefalopatie s poruchami funkce mozku, závažné kožní reakce, lupus erythematosus, zhoršení funkce kostní dřeně, poruchy funkce ledvin (Fanconiho syndrom), hyperacidita (metabolická acidóza) a smáčení se vyskytují vzácně Poruchy metabolismu červeného krevního pigmentu (porfyrie), neplodnost u mužů, zvýšená hladina testosteronu v krvi (u žen) a cystické změny vaječníků a zánět ústní sliznice.

Horečka, otok obličeje, úst a krku, lymfocytóza, nedostatek biotinu u dětí, halucinace, oteklé dásně a snížená tělesná teplota jsou také možné.