Indukovaný fit

Indukovaný fit- Teorie sahá zpět do Koshlandu a odpovídá rozšíření principu key-lock, který je založen na přesnosti uložení anatomických struktur. Indukované přizpůsobení se týká enzymů, jako je kináza, které mění svou konformaci za vzniku komplexu enzym-ligand. V případě enzymatických vad může být indukovaný fit fit ovlivněn poruchami.

Co je Induced Fit?

Mnoho procesů v těle pracuje na principu zámku klíčů nebo ruky v rukavici. To platí například pro kloubová spojení. Kloubová hlava zasahuje do kloubové objímky jako klíč v zámku nebo jako ruka v rukavici. Dveře se otevírají, pouze pokud je klíč přesně v zámku. Ve stejném kontextu jsou některé funkce těla otevřeny pouze tehdy, když se struktury přesně setkávají.

Induced-fit je speciální forma principu key-in-lock. Toto je teorie pro tvorbu komplexů protein-ligand, například komplex enzym-substrát v souvislosti s enzymaticky katalyzovanými reakcemi.

Daniel E. Koshland je považován za první, který popsal teorii, a poprvé ji předpokládal v roce 1958. Na rozdíl od principu key-lock, teorie indukovaného přizpůsobení nepředpokládá dvě statické struktury. Zejména v případě komplexů protein-ligand by konformační změna zúčastněného proteinu měla umožnit vytvoření komplexu. Ligand a protein, nebo spíše enzym, Koshland považoval za dynamický a hovořil o interakci, která oběma partnery vede ke změně konformace kvůli komplexní tvorbě.

Funkce a úkol

Mezi enzymy a substráty existuje vazebná specificita. Tato vazebná specifičnost předpokládá princip zámku klíčů. Každý enzym má aktivní centrum. Pro komplexní tvorbu s ligandem je toto centrum přesně tvarováno tak, že téměř dokonale odpovídá prostorovému tvaru zamýšleného substrátu.

V případě mnoha enzymů je však aktivní centrum v každém případě ve formě, která není příliš přesná, pokud není vázána k substrátu. Zdá se, že toto pozorování je v rozporu se zásadou zámku a klíče, protože se zdá, že enzymy a jejich ligandy zpočátku přizpůsobují svůj tvar.

Jakmile se enzym naváže na ligand, vytvoří se intermolekulární interakce. Tyto interakce na intermolekulární úrovni vedou ke změně konformace enzymu. Konformací se rozumí různá možná uspořádání jednotlivých atomů v molekule, která jsou výsledkem jednoduché rotace kolem osy. Změna konformace enzymů odpovídá změně prostorového uspořádání jejich molekul a umožňuje pouze tvorbu komplexu enzym-substrát.

Hexokináza jako enzymy katalyzují například první krok glykolýzy. Jakmile tyto enzymy přijdou do styku s glukózou substrátu, může být pozorováno indukované přizpůsobení ve smyslu vytvoření „indukovaného přizpůsobení“. Enzym hexokináza fosforyluje glukózu ligandu spotřebováním ATP za vzniku glukózy-6-fosfátu.

Struktura vody se podobá struktuře v alkoholické skupině atomu C6, kterou enzym fosforyluje během reakce. Kvůli malé velikosti se molekuly vody mohly připojit k aktivnímu centru enzymu, takže by mohla být generována hydrolýza ATP. Indukované přizpůsobení však umožňuje hexokináze katalyzovat konverzi glukózy s vysokou specificitou, takže k hydrolýze ATP musí docházet v malém rozsahu. S mechanismem indukovaného přizpůsobení se zvyšuje specifičnost substrátu.

Princip v lidském organismu lze pozorovat zejména v případě kináz. Indukovaná adaptace se nevztahuje na každý komplex ligand-receptor, protože konformační změna obou partnerů je v mnoha případech přirozenými limity.

Nemoci a nemoci

Princip indukovaného přizpůsobení je narušen v případě různých enzymatických defektů. Například ve fenylketonurii jsou enzymy omezeny svou aktivitou nebo úplně selhávají. Obvykle je to způsobeno genetickou vadou. Ve fenylketonurii je enzym fenylalaninhydroxyláza defektní. Fenylalanin se již nepřevádí na tyrosin a podle toho se hromadí. Vznikají neurotoxické látky, takže kromě mentálního postižení má pacient tendenci se křeče. Defekty enzymu jsou obvykle genetické a jsou způsobeny nesprávně kódovanou aminokyselinovou sekvencí v DNA.

Metabolická onemocnění způsobená enzymatickými defekty a takto narušeným principem indukovaného přizpůsobení jsou známé jako enzymopatie. Defekty pyruvát kinázy jsou přítomny například v nesprávně kódujícím genu PKLR. Tento gen je umístěn na genovém lokusu 1q22 chromozomu 1. Jsou známy různé mutace alely PKLR pyruvátkinázy, které se projevují jako defekty ve formě R.

Hersova choroba je opět označována jako glykogenóza typu VI a patří do skupiny nemocí skladování glykogenu. Je to autozomálně recesivní nebo X-spojená metabolická porucha způsobená enzymatickými defekty. Přesněji řečeno, příčina spočívá v různých enzymových poruchách v systému fosforylázové kinázy v játrech a svalech. V této souvislosti jsou známy například defekt X-vázané fosforylázy b-kinázy v játrech, defekt jaterní fosforylázy v autosomálně recesivní dědičnosti a kombinované selhání fosforylázy b-kinázy v játrech a svalech.

V souvislosti s jaterní fosforylázou byly kauzativní mutace lokalizovány na genu PYGL, a jsou tedy na chromozomu 14q21 až q22. Kombinovaná deficience fosforylázy jaterního svalu byla spojena s mutacemi v genu PHKB v lokusu 16q12-q13. Příčinné mutace v genu PHKA2 na lokusu Xp22.2-p22.1 byly identifikovány pro X-vázaný defekt v jaterní fosforylázové kináze. Jiné glykogenózy mohou také zrušit indukovaný fit účinek odpovídající kinázy nebo ji ztížit.